En 1511, Lutero fue enviado a Roma, quedando muy escandalizado por el lujo y la inmoralidad de la corte papal y del alto clero. Algunos años después, el Papa León X decidió demoler la basílica Celestina, en Roma, templo que tenía doce siglos de antigüedad, y construir una nueva: la actual basílica de San Pedro; pero no teniendo dinero para continuar la edificación ya iniciada, decidió conseguirlo vendiendo indulgencias por toda la cristiandad. Se llama indulgencia (o perdón) a la facultad dada a los fieles de redimirse (librarse), mediante una cuantiosa limosna, de las penitencias en que habían incurrido por sus pecados. En este caso, se podían redimir dando dicha limosna para la construcción de la basílica de San Pedro; el efecto de las indulgencias podía aplicarse tanto a los vivos como a las almas de los difuntos castigados por Dios en el purgatorio. La predicación de las indulgencias en Alemania (conocida entonces con el nombre de Sacro Imperio Romano Germánico) fue confiada al fraile dominico Johann Tetzel, quien llegó a Wittenberg en 1517.

El asunto de las indulgencias desató la indignación de Lutero, quien fijó a la puerta de la iglesia local noventa y cinco razones impugnando su venta.

Lutero prosiguió sus ataques en los años siguientes contra todo el sistema de gobierno y las creencias de la Iglesia, lo que acarreó que el Papa lo excomulgara. El día que recibió la bula (documento papal) de excomunión, Lutero reunió a todos los estudiantes en la plaza de la iglesia de Wittenberg, y delante de ellos arrojó la bula en una hoguera. La ruptura con el papado fue, desde entonces, definitiva (1520).